Variation du développement sexuel : approche génétique

InterAction

Une association suisse pour les intersexes créée le 26 octobre 2017

Association ouverte à tout le monde (intersexe, en questionnement, parent-e-s, ami-e-s, allié-e-s)

Nous offrons des moyens de s'informer, d'échanger et/ou de s'engager sur les thématiques intersexes

• Cause la plus fréquente d’une 46, XY VDS: syndrome d’insensibilité aux androgènes lié aux mutations dans le gène du récepteur aux androgènes (AR) transmise selon un mode récessif lié à l’X
• Cause la plus fréquente d’une 46, XX VDS : hyperplasie congénitale de surrénales liée en 90-95% aux mutations dans le gène CYP21A2 qui code pour un enzyme 21-αhydroxylase transmise selon mode récessif
• Cause la plus fréquente d’une VDS liée aux variations du nombre des chromosomes sexuels : syndrome de Klinefelter (le plus souvent 47,XXY) et de Türner (le plus souvent 45,X0) (ne sont toujours considérés comme ‘vrais’ VDS)

La fréquence d’un individu dont le phénotype ne permet pas l’assignation du sexe sans investigations complémentaires est estimé à 1:4500 des naissances.

Variation du développement sexuel peut être causée par [2]:

1. Variation du nombre ou de la structure des chromosomes sexuels
2. Variation des gènes liées au développement des gonades ou génitaux
3. Variation des gènes liées au troubles de la synthèse des androgènes (déficit ou excès)
4. Facteurs maternels (endogènes ou exogènes)
5. Perturbateurs endocriniens
6. Causes épigénétiques

Variation du développement peut se manifester sous une forme isolé (liée plutôt à une maladie monogénique c’est-à-dire une mutation dans un gène) ou sous une forme syndromique associées à d’autres anomalies congénitales comme par exemple une malformation neurologique ou cardiaque (a part des mutations dans un gène spécifique comme par exemple ARX ou GATA4, peut être causée par des variations du nombre ou de la structure des chromosomes sexuels ou microréarrengements chromosomiques (microduplications ou microdélétions).

46, XY VDS peut résulter de :

1. Un trouble du développement des testicules (se manifeste sous une forme d’une dysgénésie gonadique partielle ou complète, les gènes dont les mutations sont le plus souvent causatives sont SRY et NR5A1)
2. Un trouble de synthèse des androgènes (trouble de synthèse testiculaire isolée comme un déficit en 5α-réductase liée à une mutation dans le gène SRD5A2 ou un trouble de synthèse testiculaire et surrénalienne comme une mutation dans le gène POR)
3. Un trouble de sensibilité aux androgènes (se manifeste sous une forme d’un syndrome partiel ou complet d’insensibilité aux androgènes lié aux mutations dans le gène AR)
4. Un trouble de sécrétion ou action de l’hormone anti-Müllerienne (mutation dans le gène AMH, qui se manifeste par un syndrome des canaux de Müller persistants de type 1 avec un taux d’AMH indétectable ; ou mutation dans le gène AMHR2, qui se manifeste par un syndrome des canaux de Muller persistants de type 2 avec un taux d’AMH élevé)

46, XX VDS peut résulter de :

1. Un trouble du développement des ovaires (se manifeste pendant l’adolescence sous une forme d’une insuffisance ovarienne primaire ou à la naissance sous une forme d’un ovotestis, le gène dont les mutations sont les plus souvent causatives est NR5A1)
2. Un trouble d’un excès aux androgènes (se manifeste sous une forme d’une hyperplasie congénitale des surrénales qui est liée le plus souvent aux mutations dans le gène CYP21A2 suivi par CYP11B1)
3. Un trouble de formation des canaux de Müller (se manifeste sous une forme de Mayer-Rokitansky-Küstner syndrome qui peut être lié aux mutations dans le gène WNT4)

VDS liée aux variations du nombre des chromosomes sexuels peut résulter de :

1. Syndrome de Türner (45,X0, manque d’un chromosome X et variantes)
2. Syndrome de Klinefelter (47, XXY, excès d’un chromosome X et variantes
3. Les caryotypes en mosaïque 46,XX/46XY et variantes (la dysgénésie gonadique mixte, chimérisme)

1. Première intention : analyse d’un caryotype permettant la classification en 46, XY VDS ; 46, XX VDS et VDS liée aux variations du nombre des chromosomes sexuels
2. Deuxième intention : en cas d’une VDS syndromique analyse par puces à ADN (microarrays) permet d’observer microréarrangements chromosomiques dans d’environ 30% de cas
3. Troisième intention : évaluation des panels des gènes (aujourd’hui le plus souvent par le séquençage de la nouvelle génération, ang. next generation sequencing)

Lien: Gènes possiblement impliqués (Nature Reviews Endocrinology volume 14, pages 415–429 (2018))

Diagnostic différentiel génétique

Possibilité d’un conseil génétique

Meilleure prise en charge :

• assignation d’un sexe (connaissance d’une cause génétique pourrait influencer la décision d’assignation d’un sexe, par exemple la majorité des patients avec la mutation dans le gène SRD5A2 responsable d’un déficit en 5α-réductase ou dans le gène HSD17B3 responsable d’un déficit en 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase possèdent une identité masculine de genre malgré une hypomasculinisation sévère des organes génitaux externes à la nasisance)
• risque de dégénérescence tumorale des gonades (présence du matériel génétique du chromosome Y chez un individu avec un trouble du développement des gonades constitue un risque majeur d’une dégénérescence tumorale [3])

Aujourd’hui, même avec l’aide des nouvelles techniques génétiques seulement environ la moitié des patients avec VDS reçoive le diagnostic génétique final.

• 1. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol. 2006 Jun;2(3):148-62. 2. Audí L, Ahmed SF, Krone N, Cools M, McElreavey K, Holterhus PM, Bashamboo A, Hiort O, Wudy SA & McGowanR. Genetics in Endocrinology: Approaches to molecular genetic diagnosis in the management of differences/disorders of sex development (DSD): position paper of EU COST Action BM 1303 “DSDnet”. European Journal of Endocrinology 2018 18 0256. 3. Cools M, Looijenga LH, Wolffenbuttel KP, T'Sjoen G.Managing the risk of germ cell tumourigenesis in disorders of sex development patients. Endocr Dev. 2014;27:185-96.
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521690X19300144?via%3Dihub